Если вы хотите проследить за всем развитием сюжета игры, то с первой. По сути первые три части - это история капитана Джека Шепарда. Если же вам нужно играть во что-то максимально новое и вам не интересен сюжет, то ваш выбор это Mass Effect: Andromeda. В этом эпизоде игры вы уже не встретите прошлых персонажей, как и мир будет совсем другим, хотя там будут отсылки прошлым частям и кусочки прошлого мира. Остальной выбор зависит от вас.